引言

      2025年7月3日，注射用重组人凝血因子Ⅶa N01获得中国国家药品监督管理局（NMPA）核准签发的《药品注册证书》，批注用于凝血因子Ⅷ或Ⅸ抑制物>5个Bethesda（BU）单位的成人及青少年（12岁以上）先天性血友病患者的出血治疗。本品是国内首个获批上市的国产重组人凝血因子Ⅶa类生物制品，填补了国产空白，提升了中国抑制物阳性患者用药可及性，为“玻璃人”筑起生命防线。

      一、凝血障碍：被出血困扰的“玻璃人生”

      “只是刷牙时牙龈稍微用力了些，血就止不住地流...”

      “孩子玩耍时轻轻碰了下膝盖，关节迅速肿成馒头大小...”

      在日常生活中，微小的划伤对大多数人而言只是微不足道的小事，但对血友病患者来说，这样的小伤口可能演变成危及生命的紧急状况。这些“真实的困境”每天都在血友病患者和家庭中上演，血液中缺失的关键凝血因子，让他们的生命时刻面临“失守”的风险。

      血友病是一种罕见的X染色体连锁隐性遗传性出血性疾病，分为血友病A和血友病B，前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，分别因相应的凝血因子基因突变所致，其中血友病A患者比例占80%～85%^[1]。血友病患者多幼年发病，以自发或轻度外伤后出血不止为主要特征，终身具有轻微创伤后出血倾向。

      根据凝血因子活性水平，血友病的严重程度分为^[1]：

      重型（因子活性 <1%）：身体可能自己就会出血（自发性出血），比如关节、肌肉突然就肿痛起来，风险最高。

      中型（因子活性 1%-5%）：平时可能还好，但遇到轻微的磕碰、划伤，就容易出血不止。

      轻型（因子活性 5%-40%）：平时出血风险低，但在做手术、拔牙或者遇到严重外伤时，会比常人更容易出血。

      对于血友病患者而言，出血是“常客”，尤其对重型患者，出血可发生全身各个部位，关节和肌肉部位的出血可能会导致患者关节损伤变形变甚至残疾，少数患者在受到撞击或自发内脏出血、颅内出血可能会危及生命。

      二、治疗瓶颈：当身体对药物“举起白旗”

      血友病患者的治疗原则是预防和控制出血，目前的标准治疗是凝血因子替代疗法——通过输注外源性因子Ⅷ或Ⅸ来弥补先天不足。然而约20%-30%的重型A型患者和3%-5%的重型B型患者在长期接受替代治疗后^[2,3]，免疫系统会将输入的外源性因子识别为“入侵者”，产生抑制物。

      一旦产生抑制物，常规凝血因子制剂将会失效，患者出血风险急剧升高，同时治疗复杂性及费用也会成倍增长。

      2024年，由北京血友之家罕见病关爱中心和天津大学药学院医药政策与经济研究中心合作完成的《中国血友病患者治疗模式与疾病负担研究报告》^[4]显示：对比抑制物阴性思者，抑制物阳性患者平均年出血次数更多（36.29±58.56 次 vs.31.39±53.17 次)，年人均门诊次数更高(11.43士 10.53次vs. 9.51±11.09次)，年人均直接医疗成本也更高(52.4±74.4万元vs. 43.8±77.4万元)，整体生命质量更差。

      当常规凝血因子因抑制物失效时，作为一种“旁路止血”药物，重组人凝血因子VIIa（rFVIIa）可绕过因子VIII/IX途径，直接激活凝血因子X，为抑制物阳性患者提供止血保障。

      三、重组人凝血因子Ⅶa：对抗抑制物的“特种部队”

      为什么重组人凝血因子Ⅶa能在替代治疗失效时发挥作用？这要从人体凝血机制的精密设计说起。

      凝血因子即血浆与组织中直接参与血液凝固的物质，是参与身体止血过程的关键角色。在人体这套高度协调的凝血系统中，14种凝血因子如同多米诺骨牌，按特定顺序依次激活。当血管受损时，身体的止血过程就像一场环环相扣的接力赛^[5]：

      第一步（堵漏）：血小板会第一时间聚集起来形成临时“塞子”，堵住血管破口；

      第二步（加固）：这时候，凝血因子会像一串被推倒的多米诺骨牌，有序相继激活启动凝血级联反应（这个过程启动的方式有两种，一种是从血管内部启动，另一种是从损伤组织处启动）。

      第三步（巩固）：最终形成一张坚固的“纤维蛋白网”，像钢筋一样牢牢加固住血小板形成的塞子，以真正、持久地止血。

      而血友病患者缺少的FⅧ或FⅨ，正是内部启动凝血路径的重要成员。它们缺席了，使整个凝血“接力赛”就卡在这里，无法完成最后一步，“纤维蛋白网”织不起来，出血就难以停止。

      而rFVIIa能绕过传统凝血途径，直接启动“凝血共同途径”，开辟止血新战线^[6]：

      · rFVIIa作用于有TF（组织因子，即凝血因子Ⅲ）表达和活化血小板存在的血管损伤局部

      · rFVIIa与TF结合形成TF/FVIIa复合物，启动并放大正常凝血过程

      · 药理剂量下，rFVIIa在活化血小板表面直接激活FX，不依赖TF、FVIII和FIX，加速和加强“凝血酶爆发”

      · “凝血酶爆发”形成稳定的纤维蛋白止血凝块，完成止血

      不同于传统因子替代治疗，这种机制完全不依赖Ⅷ或Ⅸ因子，因此即使存在高滴度抑制物也能有效止血，使得 rFVIIa 成为抑制物阳性血友病患者的重要救援药物。

      世界血友病联盟 (WFH) 及中国血友病治疗指南建议^[7-9]，对于高反应性抑制物（≥ 5.0 BU）且伴有急性出血的患者，应使用旁路制剂，如rFVIIa 或 aPCC治疗（国内暂无aPCC）；对于低反应性抑制物（如果止血反应不足），也建议使用旁路制剂。对于伴有高反应性抑制物或对 IX 因子严重过敏的血友病B患者，rFVIIa 是首选。

      四、国产原创重组人凝血因子Ⅶa：血友病治疗的新希望

      近期，我国自主研发的注射用重组人凝血因子Ⅶa（TQG203）Ⅲ期临床试验达到主要研究终点（CTR20220560），该研究旨在评估TQG203在抑制物阳性的血友病A或B患者中的有效性和安全性。

      在2025年欧洲血液学会年会（EHA）上，最新发布的数据显示^[10]：本研究共入组60例受试者，年龄12-65岁，55例既往有明确的 FⅧ/FⅨ抑制物阳性史，入组受试者均至少使用过一次试验药物，其中53例受试者累计发生559次出血事件。对551次可评估的出血事件进行分析，止血有效率为88.93%，8小时内止血有效率达到78.89%，1-3次注射可控制大部分出血。这表明TQG203能够实现高效、快速止血，为抑制物阳性血友病患者带来获益。基于此研究结果，2025年7月3日，NMPA批准注射用重组人凝血因子Ⅶa用于凝血因子Ⅷ或Ⅸ抑制物>5个Bethesda（BU）单位的成人及青少年（12岁以上）先天性血友病患者的出血治疗。

      TQG203的获批有望终结进口止血药物的长期垄断，降低用药成本，为凝血功能障碍患者，尤其是血友病伴抑制物的患者，提供更具成本效益的治疗新选择。

      此外，其独创的冻干保护剂配方支持常温保存，无需依赖冷链运输，为未来在非血友病相关出血场景中的应用提供了基础。结合其快速止血的特性，可进一步探索其在创伤、手术等场景中的应急止血潜力，为更多出血事件提供新的治疗思路。

      五、患者日常管理小贴士

      对血友病患者而言，科学自我管理与创新药物治疗同等重要。以下是关键建议^[7,8]：

      · 预防性治疗：规律输注凝血因子维持基础水平，减少自发性出血

      · 避免创伤风险：使用软毛牙刷，选择安全运动（游泳/散步），家居防护处理

      · 识别急症信号：突发剧痛、肿胀，头痛伴呕吐，咳血/黑便需立即就医

      · 关节保护：出血后关节需“RICE”原则

      a.休息（Rest）：将手臂或腿用枕头垫高休息，或者使用吊带或绷带；不要活动出血的关节或用它走路

      b.冰敷（Ice）：用湿毛巾包捆冰袋敷在出血部位。敷五分钟后，暂停至少十分钟；要是关节仍然感觉发热，应保持交替间隔：敷五分钟，停十分钟。以减少疼痛，限制出血

      c.压迫（Compression）：可以用弹性绷带或者弹性袜包扎关节。轻柔的压力有助于限制出血和保护关节。对于肌肉出血。如果怀疑有神经受损，应慎重使用压迫法

      d.抬高（Elevation）：把出血部位抬至心脏高度以上，可减低出血部位血管的压力，减缓出血

      5.基因检测与咨询：有家族史者应进行携带者筛查，孕期可做产前诊断

      随着注射用重组人凝血因子Ⅶa（TQG203）的获批，国内抑制物阳性血友病患者迎来了更加经济可及的治疗选择，为血友病患者群体带来更多希望与获益。当科技进步与人文关怀交融，“玻璃人”自由生活的梦想正逐渐照进现实。

      参考文献：

1.中华医学会血液学分会血栓与止血学组,中国血友病协作组. 血友病诊断与治疗中国专家共识（2017年版）[J]. 中华血液学杂志,2017,38(5)：364-370.

2.SPENA S, GARAGIOLA I, CANNAVò A, et al. Prediction of factor VIII inhibitor development in the SIPPET cohort by mutational analysis and factor VIII antigen measurement [J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2018, 16(4): 778-790.

3.Male C, Andersson NG, Rafowicz A, et al. Inhibitor incidence in an unselected cohort of previously untreated patients with severe haemophilia B: a PedNet study [J]. Haematologica, 2021, 106(1): 123-129.

4.北京血友之家罕见病关爱中心《中国血友病患者治疗模式与疾病负担研究报告》2024.

5.Hoffman M, Monroe DM. A cell-based model of hemostasis. Thromb Haemost. 2001;85(6):958-965.

6.Abshire T, Kenet G. Recombinant factor VIIa: review of efficacy, dosing regimens and safety in patients with congenital and acquired factor VIII or IX inhibitors. J Thromb Haemost. 2004;2:899-909.

7.世界血友病联盟 (WFH) 指南第三版2020.

8.中华医学会血液学分会血栓与止血学组,中国血友病协作组. 血友病治疗中国指南（2020年版）[J]. 中华血液学杂志,2020,41(04)：265-271.

9.中华医学会血液学分会血栓与止血学组,中国血友病协作组. 血友病合并抑制物诊断与治疗中国指南（2023年版）[J]. 中华血液学杂志,2023,44(11)：881-889.

10.EHA 2025. PHASE I AND III STUDY RESULTS OF RECOMBINANT HUMAN COAGULATION FACTOR VIIA (TQG203): PHARMACOKINETICS / PHARMACODYNAMICS , EFFICACY AND SAFETY OF TQG203 IN HEMOPHILIA PATIENTS WITH INHIBITORS. Zhang L.PS2254.

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